自然免疫による病原体認識

線虫から哺乳動物にいたるあらゆる生物は、絶えず病原体の侵入の脅威に曝されている。この脅威に対抗するため、哺乳動物は２つのタイプの免疫システムを発達させた。１つが自然免疫で、下等生物から高等生物まで共通に持つ基本的な免疫機構で、マクロファージ、白血球、樹状細胞などの食細胞が担当し、体内に侵入してきた病原体を貪食し分解する役割をもつ。もうひとつは、獲得免疫で、おもにT細胞やB細胞が関与し、DNA再構成により無数の特異性をもった受容体が作られ、あらゆる抗原を認識する、脊椎動物特異的に存在する高次の免疫システムである。自然免疫は、従来まで非特異的な免疫反応と考えられ、哺乳動物においては獲得免疫の成立までの一時しのぎと考えられてきた。しかし、1996年に、獲得免疫を持たないショウジョウバエにおいても極めて特異的に真菌の侵入を感知し、その真菌に対する防御に、Tollが必須であることがあきらかとなり、その翌年にはヒトではじめてToll-like receptor(TLR)がクローニングされ、哺乳動物におけるTLRの役割に興味がもたれるようになった。現在、哺乳動物ではTLRは10数個のファミリーメンバーからなっている。ノックアウトマウスもすべて作成され、それらの解析からほとんどのＴＬＲの認識する病原体構成成分があきらかとなっている。TLR4 は、LPSシグナル伝達に関わる受容体で、TLR2は、グラム陽性菌のペプチドグリカンやリポプロティンを認識することが判明した。TLR1とTLR6は、TLR2とヘテロダイマーを形成することで異なるリポプロティンを認識する。TLR5は、鞭毛を認識する。TLR７は抗ウイルス剤imidazoquinolinesや一本鎖RNAを、TLR9は細菌やウイルス由来のDNA　(CpG DNA)を、TLR3は二本鎖RNAを認識することがあきらかとなった。TLRは、細菌、真菌、原虫、ウイルス由来の成分によって活性化され、あらゆる病原体の体内への侵入を感知する受容体であることが判明した。各TLRのシグナル伝達経路も異なり、最終的に異なる遺伝子発現を誘導する。最近、TLR以外にも細胞質内で病原体を認識する分子が存在することがあきらかとなった。　細胞質内にはRNAヘリケースに属するRIG-IとMDA-5と呼ばれる分子が存在し、ウイルス由来の２重鎖RNAを認識して、タイプ１インターフェロンを産生する。このように、哺乳動物は、細胞膜受容体と細胞質内受容体の両方を用いて病原体の体内への侵入を感知していることがあきらとなりつつある。本講演では、自然免疫系による病原体認識について概説してみたい。

• 参考文献

1. Akira, S. and Takeda, K. Nat. Rev. Imunol. 4 : 499-511, 2004.
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