WS紹介；エピジェネティクスと遺伝子発現機構

　　エピジェネティクスと遺伝子発現機構

伊藤敬先生（長崎大学大学院医歯薬学総合研究科）
久郷裕之先生（鳥取大学大学院医学系研究科）
中山潤一先生（理化学研究所発生・再生科学総合研究センター）

オーガナイザー：甲斐義輝(鳥取大学大学院医学系研究科機能再生医科学専攻M2)　

　「エピジェネティクス」とは、塩基配列の変化を伴わず、遺伝子の発現を活性化したり、不活性化したりする後生的修飾のことです。例えばDNAのメチル化やヒストンのアセチル化、クロマチン構造の形成とリモデリングや転写調節因子のネットワークなどが挙げられます。

　幹細胞の分化や可塑性もエピジェネティクスによって決定されていることから、発生・分化過程や生体で通常行われているエピジェネティクスを人為的に再プログラムさせることができるようになれば、より完全な再生医療への応用が可能となります。どのようなエピジェネティクスが分化メカニズムの根底にあるのか、そのそれぞれの分化段階や発生段階、また発生・分化の分岐点における状態を明らかにすることが生命現象の基本メカニズムの解明、エピジェネティクスの破綻による疾病、さらにはそれを応用した再生医療を考える上での最重要課題となっています。

　今回は３人の講師の先生をお招きしましたが、若くてエネルギッシュな先生方ばかりです。是非是非おいで下さいませ。

【講演要旨】：

蛋白質複合体によるクロマチン構造変換
～Nucleosomal Histone Kinase-1 によるヒストンH2Aのリン酸化～
伊藤　敬（長崎大学医学部生化学教室）

[要約]
　真核細胞の細胞核は膨大なゲノム情報を収納し、必要に応じて情報を取り出す精巧な器官である。近年のクロマチン研究はゲノム情報の維持と情報抽出の機構を明らかにしてきた。エピゲジェネティクスで表現される機構は遺伝子の変化を伴わない変化であるにもかかわらず、短期間の遺伝子発現の調節から、時には世代を超えて情報を伝播する強力な機構である。エピゲジェネティクスをになう機構として、蛋白質複合体によるヒストンの翻訳後修飾が注目されている。クロマチンの最小単位であるヌクレオソームを構成するコアヒストンの翻訳後修飾にはアセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化などがあり、種々の生物学的な現象と、コアヒストンの翻訳後修飾の関連が明らかになりつつある。
　我々は最近ヌクレオソーム中のヒストンをリン酸化する酵素Nucleosomal Histone Kinase-1（NHK-1）を精製・同定した。NHK-1はクロマチンに親和性をもちヒストンH2A のC末端Thr 119 をリン酸化する。NHK-1はクロマチン中のヒストンH2Aはリン酸化するが、遊離のヒストンH2Aはリン酸化しない。ショウジョウバエ初期胚を用いたNHK-1の免疫染色ではNHK-1は分裂期に細胞核に存在し、合成期には細胞質に移動する。リン酸化ヒストンH2Aに対する抗体を用いた免疫染色ではヒストンH2A のThr 119 をリン酸化は分裂期にのみ観察される。これらの結果はNHK-1がヒストンH2A Thr 119のリン酸化酵素であることを支持するものである。さらにヒト癌細胞の免疫染色により癌部ではより高率にリン酸化が認められた。
これらの結果はNHK-1によるヒストンH2Aのリン酸化が細胞増殖に重要な役割をになっていることを示すものである。

【講演要旨】：

久郷裕之（鳥取大学大学院医学系研究科）

ヒト全塩基配列の解読を到達目標に世界的レベルで推進されてきたヒトゲノムプロジェクトは、これまでにほぼゲノム全体に相当するドラフト配列版が発表され、このプロジェクトの目的は達成されたと考えられる。しかし、生体内で行われる遺伝子情報の組織特異的および時期特異的な遺伝子発現制御機構を理解するためには、DNAの一次塩基配列の情報およびその分子に直接的に関与する転写調節ネットワークの理解に加えて、塩基配列に変化を与えずに遺伝子の発現を制御する機構として注目されているエピジェネティックスによる後成的修飾をともなうクロマチン高次構造の動的変動がもたらす分子機構の解明が重要な課題である。
　Epigenetics（エピジェネティクス）の語源は、古典生物学の中心的な思想の柱となる命の誕生いわゆるpreformation theory（前成説）に対するepigenesis（後成説）からきている。個体発生における前成説は、精子および卵子の中にはすでに次世代の完成された個体が存在しており、精子や卵子を栄養源に成長するものであるといわれた。この前成説は、発生の過程で新しく構造がつくられていくとみなす後成説と強く対立し、最終的には否定されたが、発生・生殖等に関わる知見を大幅に前進させ発生生物学の発展に大きく貢献したと考えられる。現在使用されているエピジェネティクスは、epi-（後成的）に遺伝学つまりgeneticsを結合させた造語で、従来の遺伝学では扱えない範疇にはいる現象として表現されるようになった。
　エピジェネティクスは、正常な生体内で基本的な生命現象に関わっている。たとえば、同一個体のDNAのほとんどは同じであるが、心臓では、心臓に必要な遺伝子を発現し、肝臓では、肝臓に必要な遺伝子の発現を示し、その特異性は発生過程において確立され、すべてエピジェネティクスによって決定される。また、その他のエピジェネティクスが関与している制御機構には、ゲノムインプリンティングやX染色体不活化現象などがあげられる。このように、エピジェネティクスによる発生に関与する遺伝子の発現制御に加え、外来遺伝子からの防御や染色体の安定化など非常に幅広い領域でkeyになる働きに関わっている。
　様々な生命現象は、遺伝因子と環境因子に加えてエピジェネティクスといった第３の因子に支えられているおり、このエピジェネティクスの破綻は、個体発生、疾患、遺伝子発現制御機構に大きな影響を示す。本セミナーにおいては、刷り込み遺伝子の発現様式の知見を中心に紹介し、エピジェネティクスな
遺伝子発現制御機構について考察する。

【講演要旨】：
「ヘテロクロマチン構造形成の分子機構」
中山潤一
（独立行政法人理化学研究所　発生・再生科学総合研究センター）
（独立行政法人科学技術振興機構　さきがけ研究２１）

　私達多細胞生物の個体は実に様々な種類の細胞から形作られています。しかし、どんなに形や性質の異なる細胞でも、その細胞の核の中に納められた細胞の設計図であるDNAは、基本的に同一のはずです。それでは同じ設計図を用いているはずなのに、なぜ細胞は多種多様な形質を生み出すことができるのか。その謎を解き明かす鍵が、「エピジェネティクス」とよばれる現象にあると考えられています。
　「エピジェネティクス」とは、細胞分裂あるいは世代を通じて伝わる遺伝子の発現変化であり、その変化がDNA塩基配列の違いでは説明できないような現象を表現する言葉として、現在広く用いられています。私達に最も身近な例としては、哺乳類動物細胞の雌に見られる性染色体の不活性化や、ゲノミックインプリンティングなどが挙げられます。これらの現象は、二セットある遺伝子座の片方のみが働いているという現象ですが、発生の初期に必要な遺伝子がその後の過程で機能しなくなる、あるいは分化の過程で初めて発現が見られるというような、発生の時間経過に伴う遺伝子発現状態の変化も、同じく「エピジェネティクス」の一つと考えられています。
　それではどのような分子メカニズムでこの現象を説明することができるのか。その代表的な分子機構としては、DNA自身のメチル化修飾、またクロマチンの基本単位であるヌクレオソームを構成するヒストンの修飾とそれに結合するクロマチン蛋白質、さらに蛋白質をコードしていない二本鎖RNAによる転写後の調節機構などが考えられています。面白いことに、いずれの現象も遺伝子をどのように「発現するか」ではなく、どのように「抑制するか」と言うことが重要だということが分かります。
　遺伝子の発現の抑制に関わる、染色体レベルの特徴的な構造が「ヘテロクロマチン」です。ヘテロクロマチンは、もともと細胞周期を通じて高度に凝集した核内構造として、細胞生物学的に定義づけられた言葉ですが、現在より広い意味で使われています。このヘテロクロマチンは遺伝子の発現抑制ばかりでなく、セントロメアやテロメアなど染色体の機能にも重要な働きをしています。この最も特徴的な染色体構造であるヘテロクロマチンを形作る分子機構が明らかになれば、遺伝子の発現抑制によって起こるエピジェネティクスという現象が見えてくるのではないかと考えられます。最近の報告によって、ヘテロクロマチン構造の形成にヒストンの修飾や二本鎖RNAの関与が明らかにされて、本来別の現象と考えられてきた個々の分子メカニズムが、全て密接に結びついていることが示唆されています。
　本講演では、ヘテロクロマチンを形作る分子機構を説明し、遺伝子の発現調節がどのように行われているか議論したいと思います。

伊藤敬先生　プロフィール

1、メールアドレス
tito@net.nagasaki-u.ac.jp

2、研究室のwebページ
http://www.med.nagasaki-u.ac.jp/biochem/

3、御略歴
昭和６０年広島大学医学部卒業
昭和６１年　４月　　厚生連尾道総合病院外科医師
平成元年　４月　　広島大学医学部付属病院医員
平成元年１０月　　吉島病院医師
平成２年　４月　　放射線影響研究所研究員
平成６年　４月　　カリフォルニア大学サンディエゴ校ポスドク
平成１０年　２月　　埼玉医科大学第二生化学教室助手
平成１２年　８月　　埼玉医科大学第二生化学教室講師
平成１３年　７月　　埼玉医科大学ゲノム医学研究センター遺伝子構造機能部門助教授
平成１４年　９月　　長崎大学大学院医歯薬学総合研究科教授

4、研究テーマと抱負
真核細胞の細胞核は膨大なゲノム情報を収納し、必要に応じて情報を取り出す精巧な器官である。近年のクロマチン研究はゲノム情報の維持と情報抽出の機構を明らかにしてきた。エピゲジェネティクスで表現される機構は遺伝子の変化を伴わない変化であるにもかかわらず、短期間の遺伝子発現の調節から、時には世代を超えて情報を伝播する強力な機構である。我々の研究室ではエピゲジェネティクスをになう蛋白質複合体によるヒストンの翻訳後修飾を中心に研究している。これらのヒストンたんぱく質修飾による暗号はポストゲノムの研究として重要な位置を占め発展していく研究領域である。今回のシンポジウムにより学生、若い研究者が少しでも強く蛋白質複合体による遺伝子発現調節機構に興味を持ってくれれば幸いである。

現在学部学生教育に取り組みながら遺伝子転写研究を発展させるべく奮闘中
クロマチン研究に熱意のある大学院生を求む！

5、趣味
夜の街に研究室の仲間と繰出すこと
最近はあまり付き合ってもらえない

6、ご自身の院生、ポスドク時代について（若手へのメッセージも）
大学院、ポスドク時代の研究スタイルはその研究者の生涯の研究スタイルを決めてしまうものです。できるだけ多くの経験をつんで研究の進め方、考え方を備え、実力をつけるようにしよう。

7、研究者になるために必要なものは？
体力、アイデア、研究に対するモチベーション

久郷裕之先生　プロフィール

1. メールアドレス
kugoh@grape.med.tottori-u.ac.jp

2. 研究室のwebページ
http://www.med.tottori-u.ac.jp/site/page/igaku/daigakuin/kinou/seitai/idenshi/

3. 略歴
昭和61年　　北里大学衛生学部卒業
昭和61年　　神奈川県立がんセンター臨床研究所技師
平成02年　　鳥取大学医学部生命科学科細胞工学助手採用
平成11年　　M.D. Andersonがんセンター
平成13年　　鳥取大学復職
平成15年　　鳥取大学大学院医学系研究科機能再生医科学専攻生体機能工学講座遺伝子機能工学部門助教授

4. 研究テーマと抱負
　ヒト全塩基配列の解読をゴールに推進されていたヒトゲノムプロジェクトは、2001年にゲノム全体の90%に相当するドラフト配列版が発表され、このプロジェクトの目的はほぼ達成されたと考えられる。今後は、断片化されている配列データを情報処理により構築する大変な作業が残っているが、これらの塩基配列の情報から蓄積されてきた一次元レベルの転写制御機構の解明を越え、ペプチドや染色体（クロマチン）のドメインレベル（二次、三次元）での高次構造における解析が中心になり、より生理的条件下での制御機構の解明が進むものと推測される。事実、ヒストンおよびその他の非ヒストンタンパク質で形成されているクロマチンの修飾と動的変動が転写、染色体の形成・分配等に重要な役割をもつことが明らかになってきた。我々の研究グループでは，刷り込み遺伝子の機能解析を中心に遺伝子の転写制御機構がクロマチンあるいは染色体レベルでどのように制御されているか明らかにすることを目的に研究を進めています。

5. 趣味
映画鑑賞
ねこの観察

6. 院生，ポスドク時代について
私の場合，院生時代の経験がないのですが，基礎研究を始めた頃は与えられたテーマを体力でこなしていました。また，顕微鏡下に広がる神秘的な染色体の美しさに魅せられ，ワクワクしながら顕微鏡を覗いてました。
自分が携わったテーマは，途中で投げだすことなく継続して最終的にまとめることが大切な事だと思います。

7. 研究者になるために必要なものは？
体力，探究心

中山潤一先生　プロフィール

1、メールアドレス

jnakayam@cdb.riken.jp

2、研究室のwebページ

研究室のページは現在企画中です。所属する理化学研究所の公式ページは以下のURL
になります。

http://www.riken.go.jp/r-world/research/lab/hasei/chromatin/index.html

3、略歴

1971年東京都生まれ
1994年　東京工業大学生命理工学部卒業
1999年　東京工業大学生命理工学研究科博士後期課程修了（理学博士）
1999年　米国Cold Spring Harbor研究所へ留学
2001年　科学技術振興事業団　さきがけ研究２１研究者
2002年　理化学研究所発生・再生科学総合研究センタークロマチン動態研究チーム
　　　　チームリーダー
　　　　現在に至る
　　　　　
4、研究テーマと抱負

クロマチンの構造変換がどのようにエピジェネティックな遺伝子発現制御に関わって
いるのか、遺伝学と生化学的なアプローチで解明したいと考えています。

5、趣味

読書、映画鑑賞、最近はサボり気味ですがウェイトトレーニング

6、ご自身の院生、ポスドク時代について（若手へのメッセージも）

院生時代は未知酵素の単離同定を目指して日々低温室で奮闘していました。そのせい
で今でも「精製」という言葉に何故かロマンを感じてしまいます。ポスドクとして留
学時代は、もう少し文化の違いを楽しむ余裕があっても良かったなぁと今では感じて
います。院生の時もポスドク時代も、新しい研究室の立ち上げに携わることになった
という点で、とても貴重な経験をしたと思っています。その経験が自分自身の研究室
立ち上げに有効に生かされているかと言うと、はなはだ疑問ですが。（若手へのメッ
セージ：指導教官や同僚と常に自分の研究について議論するように心がけて下さい。
当たり前のことですが、それが自分自身の研究の発展につながると思います）

7、研究者になるために必要なものは？

どんな小さな事でも、未知の現象に対して不思議と感じる心を持つことが研究者の原
点だと思います。ただ「一流」の研究者になるためには、広範な知識と実験技術を併
せ持ち、かつ自分の研究を上手にアピールする能力が必要ではないかと思います。