『再生医療の現状とこれから 〜医学と工学の融合〜』
オーガナイザー:(青木里歩)

「再生医療の現状とこれから 〜医学と工学の融合〜」

「再生医療」という言葉、今日、社会一般的に聞く機会が多くあります。あなたはこの「再生医療」という馴染みのある言葉から何を連想させるでしょうか。おそらく最初に思いつくのは、医学者が組織・臓器の再生あるいは人工臓器などを扱う医療・技術だと思います。しかし、このような固定観念のもとでは、21世紀を先導できるような新領域の確立は不可能なのです。すなわち、これからの医療には、医学分野のみならず、ナノテクノロジー、バイオマテリアルなどの工学分野を含め様々な分野を導入することで、高度な医学、医療を達成することが可能になり、結果、人類が追い求めている究極の技術が現実となるということに大きな期待を寄せられるのです。 本ワークショプ(WS)では、これまで皆さんが医学分野として捉えられがちであった「再生医療」について、医学者と工学者がそれぞれの壁を取り払い創り挙げた「再生医工学分野」という観点から、医学と工学の融合により発展してきた再生医療について、その誕生から現在の最先端研究、さらにそこから新たに生み出された技術による医療へ取り組みまでをお話して戴きたいと思います。「細胞シートによる組織・臓器の再生(通常、培養皿上で単層に細胞を培養し、細胞シートを作製できるが、その細胞シートの構造と機能を損なうことなく剥離し、また重層化する技術が存在しないことに注目し、その技術開発から臨床まで)」東京女子医科大学の岡野光夫先生、また、「再生工学と人工細胞外マトリックス(擬似細胞外マトリックスとして、様々な多糖類系高分子電解質錯体をバイオマテリアルとして用いることで、細胞の増殖・分化制御を可能にする研究)」信州大学の阿部康次先生をお招きし、様々な視点から見た再生医療についてお話して戴きたいと思います。このWSを聞いて下さった皆様には、様々なアプローチから支えられ、進歩し続けている再生医療を理解して戴き、またこれをキッカケに研究だけに関わらず、様々なことにおいて多数のアプローチ、無数の見方があるということを再認識して頂けたらと考えております。



【岡野光夫先生】 講師要旨

細胞シートによる組織・臓器の再生


東京女子医科大学 先端生命医科学研究所
所長・教授 岡野光夫

細胞工学、タンパク質工学、遺伝子工学の発展により、低分子物質を薬とすることから、タンパク質や遺伝子を薬として利用する新しい治療が大きく発展しようとしている。この時代の流れは、組織工学の登場により細胞や組織を利用する再生医療の局面を切り開き21世紀の医学を先導する新領域の確立に向けて大きく飛躍しようとしている。 20世紀は大量生産と大型のシステムが追求され、世界の産業は効率化と省力化のテクノロジーを経て画一から多様へ、マクロからミクロへ、構造から機能へと徐々にその対象を移行させてきている。これを可能にした最先端テクノロジーを産業分野のみならず医療分野に積極的に応用することによりこれまで以上に高度な医療技術の確立が可能になるものと期待される。21世紀に突入した現在、医療分野に超微小システム、ナノテクノロジー、バイオマテリアル、細胞操作テクノロジーなどの最先端テクノロジーを導入し、高度な医学、医療を達成することに大きな期待が寄せられている。  人工臓器研究は、人工心臓、人工腎臓に代表されるように、ほぼ完成期に到達し、医療に大きく貢献した。さらにこのような物理的・機械的な機能代行から人工肝臓、人工膵臓、人工神経などの高度な機能代行に向かう中で人工材料の生体適合性、抗血栓性、高度な機能性の実現が必要となってきている。このような状況の中で細胞を人工材料と組み合わせて利用するハイブリット型人工臓器、組織工学の研究が大きく飛躍することが期待されている。  一方、移植医療は免疫機能の制御技術が進む中でより多くの患者の治療の実現が期待されているものの圧倒的なドナー不足となっている。このような中で1990年代に入ってハーバード大J. Vacanti教授とMITのR. Langer教授がTissue Engineering(組織工学)の系統的な研究推進の重要性を提案した。生体内で分解する乳酸−グリコール酸コポリマーでヒトの耳の形を作り、この足場の中に軟骨細胞を導入し、マウスの背中の皮下に埋め込んだ。ヒトの耳がマウスの背中にでき、衝撃的な写真を世界に示し、Tissue Engineeringの重要性を主張した。これにより世界的な研究のブームを作り出した。生分解性高分子を足場にし、これに細胞を導入、成長因子の存在下で組織を誘導しようとする概念が示され、世界の研究者がこのコンセプトに基づいて組織再生に取り組むこととなった。  
筆者はこのVacantiの考え方で軟骨や骨などの比較的シンプルな構造の組織再生はできるものの、心臓、肝臓、腎臓などの複雑な構造の再生には新しい基本コンセプトが必要であると早くから考えていた。生体のどの組織や、臓器が細胞シートの重なりによって構築されていることに注目した。通常、培養皿上で単層に細胞を培養し、細胞シートを作製できる。しかし、培養皿上での細胞シートの構造と機能を損なうことなく剥離し、重層化する技術は存在せず、その技術開発に着手した。温度(32℃)で水和/脱水和の構造変化するポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)を均一にしかもその微細構造を制御して共有結合で培養皿上に固定した。この表面は37℃で疎水性(細胞接着性)であるのに対し、32℃以下では親水性(細胞非接着性)に変化した。これにより37℃で細胞を培養し細胞シートとした後に20℃に温度を下げるだけでその片面の接着タンパク質を保持させて細胞シートを剥離することに成功した。
 この細胞シートを合目的にレゴのように積み重ねて細胞・臓器を再生する新しい概念を世界に先駆けて提案した。これにより、表皮細胞(東京女子医大、形成、野崎教授と共同)や角膜上皮組織(阪大眼科、田野教授、西田講師と共同)の臨床がスタートし、画期的な再生組織の移植手術が世界的に注目されている。角膜内皮、膀胱上皮、肝小葉、心筋、腎、血管など臨床家との共同研究が次々とスタートしている。最近、心筋細胞シートを重層化させその重層化組織がシャーレの中で同期し、拍動し続けるのを目で見ることができたのは極めて感激的であった。この心筋組織の技術は循環器内科医の清水達也講師が私の研究室に移り研究を開始してわずか2年目の出来事であった。  私の研究室では医学者と工学者がそれぞれの壁を取り払い、組織や臓器の再生に取り組んでおり、未知の世界に挑戦する研究と熱い議論が連日行われている。われわれの再生医療への新しい挑戦が続いている。

http://www.twmu.ac.jp/ABMES


【阿部康次先生】 講師要旨

再生工学と人工細胞外マトリックス


信州大学繊維学部
阿部 康次

1. はじめに
 医療技術の進歩に伴い、患者の治癒能力を補助する従来型の治療では完治できなかった病気に対して、新たな治療法が研究開発され、実際の治療に応用されつつある。臓器移植は脳死移植が認められて久しくなるが、圧倒的な臓器不足を解消するにはいたっていない。従って、臓器移植に変わる手法として人工臓器の開発が急がれている。  人工臓器の歴史を考えると、●従来型人工臓器:すべて人工物から構成されており、限定的機能(人工腎臓、人工肺、など)しか持たない。●ハイブリッド型人工臓器:機能は生体成分(細胞、組織、など)に行わせ、それを支持するための人工物と組み合わせる(人工皮膚、など)。●臓器再生工学:人間が本来有している治癒能力を活用して組織の自己再生を積極的に誘導する。●臓器創成工学:全能性を有する胚性幹細胞(ES)、体性幹細胞(MSC)を人為的に増殖・分化させ臓器を創成する。となる。人工臓器は単に欠損部の補綴や生理的な機能の代替ばかりでなく、最終的には感覚なども含めた心理的な回復を目指すことが希求されている。そこで、人間が生来有している治癒能力を活性化し、自らが組織や臓器を再生する“臓器再生工学”が注目を集めている。さらに、近年胚性幹細胞や体性幹細胞が見出されて以来、臓器そのものを幹細胞から創製する技術(いわば“臓器創製工学”とも呼ばれる)が開発されつつある。
2. 人工細胞外マトリックス
 生体内における組織細胞のほとんどは、接着依存性の細胞であり、細胞外マトリックス(ECM)と呼ばれる巨大なハイドロゲルの成分高分子に接着し、細胞間の直接的なコンタクトに加え、サイトカインなどの液性因子や接着高分子の刺激を受けて細胞社会を構築し機能を発揮している。従って、人工ECMとして必要な要件は、1)生体適合性があること、2)必要に応じて生理活性を有すること、3)生分解性が制御できること、4)適度な機械的強度を有すること、などを挙げることが出来る。体内に存在する主な多糖類はいずれも水溶性であるため、人工ECMとして成形するためには、何らかの方法で水不溶性としなければならない。化学架橋法は、架橋剤の選択によっては高分子が分解された後に架橋剤が残る可能性があり、その使用は限られている。そこで、架橋点として分子間相互作用力を利用する方法がある。特に、静電的相互作用を介した高分子間錯体を“高分子電解質錯体”(Polyelectrolyte complex ; PEC)と呼ぶ。PECは、ポリカチオンとポリアニオンの水溶液を混合することにより容易に形成され、水や通常の有機溶媒に不溶であること、荷電密度や荷電バランスが可変であること、親疎水性のミクロ不均一構造を有すること、半透膜的性質を有すること、などバイオマテリアルとして有用な性質を有している。実際のECMを構成している多糖類のほとんどはポリアニオンであることから、天然に存在する多糖類系ポリカチオンを組み合わせることにより、天然多糖類だけからなるPECを調整することができる。
3. 硬組織の再生
 高齢化社会を向かえ、健康寿命を延ばすことが緊急の課題として考えられている。WHOによる健康の定義も、肉体的、精神的な健康に加え、スピリットが必要であると変更されてきた。加齢と共に硬組織(骨や歯)の弱体化が進行し、自分で活動できなくなることが健康を害する大きな要因となっていることを考えると、硬組織の再生は極めて重要な研究対象となる。  ここで用いた主な多糖類の構造を図1にまとめて示す。
         図1 多糖類の構造

骨芽細胞を生体外で培養すると、通常は増殖期、基質合成期、石灰化期を経て骨分化に到るとされている。様々な組み合わせからなるPEC上で、マウス由来の骨分化能を有する細胞株であるMC3T3-E1を培養すると、硫酸基を含むPEC(S型PEC)上ではTCDと同様に細胞は伸展し増殖するが、カルボン酸のみを含むPEC(C型PEC)上では培養初期から細胞凝集塊が形成される。S型PECでは、TCDと同様な増殖能と低いALPase活性を示すが、C型PECでは増殖の抑制とALPase活性の上昇が観測される。一般的に、細胞の増殖と分化は相反する現象であり、細胞が増え細胞間の接触阻害により増殖が抑制されるとともに分化が起こるとされている。すなわち、C型PEC上では、細胞凝集塊の形成→細胞密度の増大→接触阻害による増殖の抑制→分化誘導の促進が起こるものと考えられる。  次いでin vivo実験を試みた。比較的高濃度のPEC水溶液を凍結乾燥することにより、多孔性のスポンジ状3次元人工ECMを調整した。これを、ラット大腿骨にあけた直径3mmの孔に埋め込み骨再生を評価した。埋入後3週間目には、スポンジはほとんど分解されており、周囲に炎症も見られない。また、明らかに骨の再生が見られる。この結果は、多糖類系PECが生体内においても、生体適合性、適度な生分解性を併せ持った人工ECMとして働くことがわかった。  さらに、軟骨細胞に分化しうる未分化間葉系細胞株であるATDC-5を用いた実験系においても、上記骨系細胞とほぼ同様の結果を得ている。すなわち、C型PECでは、細胞凝集塊を形成し増殖が抑制されると共に、活発な軟骨基質の産生が観測される。これに対し、S型PEC、リン酸基を含むPECでは、TCDとほぼ同様な増殖、分化挙動を示す。この時の特異的な軟骨分化マーかであるU型コラーゲンおよびアグリカンのmRNAは、C型PEC上で早期に認められる。  すなわち、多糖類の構造に着目すると、分化を促進するためにはカルボキシル基とN−アセチルグルコサミン骨格が必要であることがわかる。
4. 他の系への応用
 神経細胞、人工歯根(インプラント)の表面改質、癌細胞の増殖抑制、癌転移の抑制などへの応用、PEC膜を利用した免疫隔離型移植への応用、胚性幹細胞(ES細胞)や体性幹細胞(MCS)などの分化制御、なども行っているので、その一部も紹介する予定である。


【岡野光夫先生】 略歴
東京女子医科大学 先端生命医科学研究所
所長・教授 岡野光夫 (略歴)

生年月日1949年(昭和24年)3月21日

勤務先:東京女子医科大学先端生命医科学研究所
    〒162−8666東京都新宿区河田町8−1
    電話03−3353−8112(内線30233)FAX03−3359−6046

学歴
昭和49年 早稲田大学理工学部応用化学科卒業
昭和51年 早稲田大学大学院高分子化学修士課程修了
昭和54年 早稲田大学大学院高分子化学博士課程修了(工学博士)

研究歴
昭和54年〜59年  東京女子医科大学医用工学研究施設  助手
昭和59年〜61年  ユタ大学薬(米国)学部 Visiting Assistant Professor
昭和61年〜平成6年 ユタ大学薬学部 Associate Professor
昭和62年〜平成5年 東京女子医科大学医用工学研究施設  助教授
平成元年〜平成7年  慶應義塾大学大学院 非常勤講師
平成5年〜8年    パリ]V大学(フランス)  客員教授
平成9年〜11年   早稲田大学大学院  非常勤講師
平成6年〜13年   東京女子医科大学医用工学研究施設  教授
平成6年〜現在    ユタ大学薬学部  Adjunct Professor
平成11〜平成13年 東京女子医科大学医用工学研究施設 施設長
平成13年〜現在   東京女子医科大学先端生命医科学研究所 所長・教授(現職)
平成14年〜現在   独立行政法人物質・材料研究機構 ディレクター(併任)
平成16年〜現在   早稲田大学生命医療工学研究所 客員教授(併任)

J. Biomed. Mat. Res. Associated Ed.、 Bioconjugate Chem. Associated Ed.、Tissue Engineering Asian Ed.、DDS編集委員長

受賞
昭和58年科学新聞賞。
平成2年、平成7年および平成8年にOutstanding Paper賞を米国コントロールリリース学会より受賞。
平成4年、日本バイオマテリアル学会賞受賞。
平成9年、Clemson Award for Basic Researchを米国Society for Biomaterialsより受賞。
平成10年、高分子学会受賞。
平成12年、Fellow, Biomaterials Science and Engineering、およびFounders Award, Controlled Release Society受賞。

趣味:ゴルフ

若手科学者に一言「創造に挑戦」


【阿部康次先生】 略歴
阿部康次 (KOJI ABE)

職名;所属;学位   教授;高分子加工・崩壊学講座;工学博士
生年月日        1949年 7月 8日(東京都に生まれる)
主要担当授業科目  物理化学、機能高分子設計、医用高分子機能学、ライフサイエンス概論
研究分野        高分子錯体(高分子間錯体、医用高分子)

略歴
1973年 早稲田大学理工学部卒;
1978年 早稲田大学大学院(理工学研究科)修了;
1978年 三井東圧化学(株);
1979年 信州大学助手(繊維学部);
1981年 講師;
1986年 助教授;
1998年 教授;
2000年 信州大学医学研究科教授(兼任)

研究の概要
高分子間錯体の形成と物性(異種高分子の集合体形成反応における高分子効果と 局所場の性質等に関する研究);医用高分子の開発(抗血栓性材料、免疫隔離用マイクロカプセルの調製と臓器移植、 高分子に対するタンパク質の吸着制御を利用した分析化学、タンパク質の分離・精製への応用、細胞の機能培養(増 殖、分化、機能発現、3次元培養などの制御)用基材の開発、骨再生システムの構築、細胞分離用素材の開発、水不溶性抗菌剤の開発);機能性多糖類の開発

主要著書,論文等
Interactions between macromolecules in solution and intermacromolecular complexes. Advances in Polym. Sci., 45, 1 (1982)(共著);高分子集合体.学会出版センター (1983)(共著);高分子と細胞膜 の相互作用.共立出版 (1992)(共著);高分子コンプレックス.共立出版(1994)

所属学会
高分子学会  日本化学会  繊維学会  組織培養学会 バイオメテリアル学会

受賞など
2000年 繊維学会賞
2001年 蚕糸学会技術賞

趣味:
 球技全般(自分でやるのも見るのも;ちなみに巨人ファン)、将棋、囲碁、読書(ジャンルを問わず)、音楽鑑賞(主にクラシック)、カラオケ、・・・・・・・・

若手科学者に一言(じゃないかな?)
● 専門馬鹿になるな:V字型人間になれ
● いい意味で「すけべ」になれ:あらゆることに興味を持て
● 「欲求不満」であれ:満足してしまっては進歩がない
● 「努力だけで道が拓くとは限らない。しかし、努力しなければ道は拓かない」
● 1番を目指すのではなく、1流をめざせ  【人それぞれに花あり】
● 学力と能力は同じではない・・・【IQ と EQ】 点数で評価できない力を認める。答えのでない問題を考えてみる
● 価値も、幸せも、面白さも、夢も、生き甲斐も、全て自分で考え、自分で見つけださなければいけない
● 「何でこんなことが出来ないの」・出来ないから勉強しているんだ
● 感覚を研ぎすまし、事象を的確に把握し、それを理解すると共に、自分の頭の中で再構成し、表現力を磨くことによって新たな情報を発信する
● 過去から様々な教訓を得て今を生きることは重要であるが、過去に生きてはいけない。未来に様々な夢を持って今を生きることは重要であるが、未来に生きてはいけない
● 他人に勝つより自分に克て
● 相談は誰にでも出来るが、決断するのは貴方しかできない
● 「肉体は死んでも、多くの人の心の中に生き続けられるような人」になること、が重要である
● 人生の治癒力を鍛えよ
 身体に自然治癒力があるように、人生にも人生治癒力のようなものがあるのではないでしょうか。失恋をしても、いつのまにか忘れてしまうこともあります。逆境にあっても、それが永続的に続く訳ではないでしょう。これが、人生治癒力だと思います。大変だ!疲れた!いやになった!でも、明日はくるし、いつかは良くなるでしょう。この人生治癒力の力を鍛えておくことが大事だと思います。  若い人は、人生を短距離走のように考えている人が多いのではないでしょうか。大学に入った、大学を卒業した、就職をした、結婚をした、人生はこれがゴールではないのです。テープが張ってあるわけではありません。これで、後は休んでいいというものでもありません。人生は長距離走なのです。走るのを止めたいと思うこともあるでしょう。気持ちよく走っているときもあるでしょう。この、長い長い道のりを考えたとき、上に書いたようなものは、給水所であり、折り返しなのです。でも、走るのを止めることはできません。少しでも先まで行くためには、ただ長生きをしてもしかたありません。毎日、毎日を大切に、努力して、走り続けるのです。途中で休んでもいいのです。力を蓄えて、また走り出せばいいのです。


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